华蟾素是中医临床常用的抗肿瘤中药,通常采用静脉用药,但由于对周围血管刺激性大,全身药物浓度低、靶向性差等原因,限制了其作用的发挥。我们采用经皮穿刺的方法将导管置于肝总动脉开口部位进行动脉给药,克服了以上缺点,现报告如下:1材料与方法1.1临床资料30例患者为2008年12月-2010年3月我科收治病例,均为有影像学和/或病理学检查依据,其中,男性19例,女性11例,合并肝硬化6例,平均年龄55.6岁。1.2药品与仪器华蟾素注射液为安徽金蟾生化有限公司生产,包装为5ml/支。B超为美国GE-IOGIQ7彩色多普勒超声诊断仪,探头频率为3.5MHz。1.3给药途径与方法:将导管置入肝总动脉开口2cm左右泵入华蟾素,生理盐水30ml+华蟾素30ml,5ml/min动脉泵入。1.4测量及计算方法:时间点选择:每位患者应用华蟾素前、用华蟾素后当时、用华蟾素后20分钟。应用彩色多普勒血流显像系统,于剑突下偏右探头水平位略向上旋转以显示门脉主干斜断面及其前方的肝固有动脉长轴,在此切面测定肝固有动脉内径(D),并取样测血流,声束与血流方向夹角<60°,注意测血流时,嘱受检者深吸气后屏住呼吸,待多普勒频谱清晰稳定时停顿,测量连续3-5个心动周期的平均值,记录平均流速(Vmean)及阻力值,并计算每分钟血流量(CO=Vmean×1/4πD2×60)。肝总动脉及脾动脉在其从腹腔动脉分出后0.5-1.0cm处检测。1.5观察指标:三个时间点肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉管径,流速,阻力值,门静脉的管径,流速。1.6统计方法所有数据均以表示,华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、门静脉、脾动脉的血管舒缩、血流速度、血流阻力的影响比较采用两个相关样本的非参数检验和两组独立样本的配对t检验,P<0.05为差异有显著性,应用spssv13.0软件分析。2结果2.1华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉、门静脉的管径(cm)影响管径肝固有动脉肝总动脉脾动脉门静脉泵药前 0.54±0.11 0.66±0.18 0.57±0.13 0.98±0.1泵药后0.44±0.090.52±0.140.64±0.14*1.1±0.21泵完20分 0.47±0.09 0.55±0.10 0.64±0.09 1.23±0.17n=30P<0.01*P<0.05数据显示肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉、门静脉管径在华蟾素用药前后各组有统计学意义。2.2华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉、门静脉的平均血流速度(cm/s)影响流速肝固有动脉肝总动脉脾动脉门静脉泵药前 136±23.3 134.6±63.6 135±26.53 41.8±11.01泵药后114±75.4223.6±147.2160±32.233.8±6.14泵完20分105.6±14.9 134.6±35.9* 160±33.6 32±7.38n=30P<0.05*P>0.05数据显示肝固有动脉、脾动脉流速泵药前后有统计学意义,泵药结束后20分钟血流速度较泵药前有明显差异。肝总动脉、门静脉流速泵药前后有统计学意义,但泵药结束后20分钟血流速度较泵药前无明显差异。2.3华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉、血流阻力值的影响阻力值肝固有动脉肝总动脉脾动脉泵药前 0.68±0.43 0.72±0.09 0.63±0.10泵药后0.68±0.09*0.77±0.0680.68±0.13泵完20分0.63±0.18* 0.76±0.52 0.65±0.50n=30P<0.05*P>0.05数据显示肝固有动脉血流阻力值泵药前后无统计学意义;肝总动脉泵完华蟾素后血流阻力值增大,且持续20分钟以上;脾动脉血流阻力值泵药前后有差异,P<0.05有统计学意义,泵药结束20分钟后脾动脉血流阻力值较泵药前有差异。2.4肝固有动脉的每分钟血流量肝固有动脉管径(cm)平均流速(cm/s)血流量(ml/min)泵药前 0.54±0.11 136±23.3 197.98±87.3泵药后0.44±0.09114±75.4105.7±47.5泵完20分0.47±0.09 105.6±14.9 115.04±65.8n=30P<0.01数据显示肝固有动脉血流量泵药前后有差异,泵完华蟾素后肝固有动脉血流量减少,且持续20分钟以上。2.5肝总动脉的分钟血流量肝总动脉管径(cm)平均流速(cm/s)血流量(ml/min)泵药前 0.66±0.18 134.6±63.6 287.95±213泵药后0.52±0.14223.6±147.2276.8±196*泵完20分0.55±0.10 134.6±35.9 205.9±87.2n=30P<0.05*P>0.05数据显示肝总动脉血流量泵完华蟾素后肝总动脉血流量暂时无明显变化,20分钟后肝总动脉血流量减少。2.6脾动脉的分钟血流量脾动脉管径平均流速血流量泵药前 0.51±0.12 135±26.53 223.7±99.7泵药后0.65±0.06160±32.2318.5±119泵完20分0.61±0.04 160±33.6 301.5±101n=30P<0.01数据显示泵完华蟾素后脾动脉血流量较泵药前增加,且持续20分钟以上。2.7门静脉的每分钟血流量门静脉管径平均流速血流量泵药前 0.98±0.1 41.8±11.01 187.1±56.96泵药后1.1±0.2433.8±6.14195.3±68.3*泵完20分1.23±0.19 32±7.38 224.98±68.6n=30P<0.01*P>0.05数据显示泵完华蟾素后门静脉血流量暂时无明显变化,泵药后20分钟,门静脉血流量较泵药前增加。4结论华蟾素注射液对血管刺激性显著,肝动脉泵入华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、门静脉、脾动脉管径、流速、阻力值方面均有不同程度的影响,从而选择性调节肝脏肿瘤组织及正常肝组织血流量,即主要供应肝脏肿瘤组织的肝总动脉及肝固有动脉血流量可能相对减少,因其血管收缩,血流减慢(肝总动脉血流速度短暂加快),血流阻力值增大;而供应正常肝组织的门静脉、及脾动脉的血流量可能相对增多,虽然其血液流速减慢,阻力值增大,但其血管扩张,其血流量变化为泵完华蟾素后肝固有动脉血流量减少,且持续20分钟以上;肝总动脉血流量泵完药后暂时无明显变化,20分钟后血流量减少;泵完华蟾素后脾动脉血流量较泵药前增加,且持续20分钟以上;泵完华蟾素后门静脉血流量暂时无明显变化,但泵药后20分钟,门静脉血流量较泵药前增加。华蟾素选择性收缩、扩张血管的作用机制及此作用机制抗肿瘤的治疗评价有待进一步研究。5讨论我国第一部本草专著《神农本草经》中就曾记载:“蟾酥味辛寒,主邪气,破癌坚血、痈肿、服疮,服之不患热病”,为现代临床运用蟾酥治疗肿瘤提供了理论依据。《本经逢原》:“蟾皮,辛、凉,微毒”。华蟾素注射液是中华大蟾蜍皮经加工制成的水溶性制剂,具有清热解毒,利水消肿,化瘀溃坚止痛等作用,在我国临床中应用较广,尤其对原发性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌具有较好的疗效[1]。我们采用经皮穿刺的方法将导管放置在肝总动脉开口处2cm,成功率高,创伤小,泵入华蟾素可使药物长时间作用于肿瘤组织局部,同时增加局部药物浓度,而对于正常肝组织损害相对小,骨髓抑制,肝、肾功能损害及消化道反应均相对较轻微。我们在观察数据表明,华蟾素对血管管径有明显收缩作用,这与文献报道相一致,陈燕华[2]等报道:华蟾素可以引起血管收缩,提示华蟾素有不依赖于血管内皮、直接作用于血管平滑肌而导致血管收缩的作用。已知血管平滑肌细胞内Ca2+增高是引起血管平滑肌收缩的必要条件。血管平滑肌收缩所需要的Ca2+来源于细胞外Ca2+内流和细胞内Ca2+释放,通过电压依赖性钙通道内流是其中的主要途径[3]。肿瘤供血减少是我们最终关注的问题,肝脏具有双重血供-肝动脉和门静脉,肝动脉和门静脉间血流量存在彼消此长的关系,即当门静脉血流增加时,肝动脉血流降低,反之,当门静脉血流降低时,肝动脉血流增加。Lautt[4]把门静脉和肝动脉血流动力学的这种相互关系称为“肝动脉的缓冲效应(hepaticarterialbufferresponse)”。Kubo等[5]研究表明,早期肝细胞癌由门静脉和肝动脉血管联合供血,肝癌进展过程中,门静脉供血减少,肝动脉供血逐渐增加,肿块的主要滋养血流变成肝动脉。肝动脉泵入华蟾素后对肝脏供血系统的影响也符合肝动脉的缓冲效应。华蟾素泵入对肝总动脉、肝固有动脉、门静脉、脾动脉管径、流速、阻力值方面均有不同程度的影响,从而选择性调节肝脏肿瘤组织及正常肝组织血流量,即主要供应肝脏肿瘤组织的肝总动脉及肝固有动脉血流量减少;而供应正常肝组织的门静脉、脾动脉虽然其血液流速减慢,阻力值增大,但其血管扩张,血流量相对增多,且持续20分钟以上,因此华蟾素是否通过对肿瘤供血血管的管径、血流影响,产生再灌注损伤效应起到抗肿瘤的作用有待进一步研究。
应用外治法治疗肿瘤是中医特色之一,其历史源远流长,具有上千年的历史。早在战国时代《黄帝内经》中即有刺络放血等外治法的记载;东汉华佗的“刳破腹背,抽割积聚”是最早的手术疗法记载。到晋代,医家皇甫谧潜心钻研脏腑经络学说,形成了我国特有的针对“内病外治”的治疗手段——针灸;明代医家张景岳在《景岳全书·积聚 》中云:“凡坚硬之积,必在肠胃之外,募原之间,原非药力所能猝至。宜用阿魏膏……之类,以攻其外,再用长桑君针法,以攻其内。然此坚顽之积,非用火攻终难消散,故莫妙于灸。”说明张景岳已经充分认识到对于疑难重症,内用药常常“非药力所能猝至”需借助外治法直达病所,内外同用起到治疗作用。到清代,吴师机在总结前人经验基础上,通过大量的临床实践验证,形成了外治专著《理瀹骈文》。他不仅运用膏药以外治,还运用敷、熨、熏、浸洗、擦、坐、嚏、缚、刮痧、火罐、推拿、按摩等几十种方法,可以说是对中医外治的一次总结。吴师机通过外治法的应用,提出“外治之理,即内治之理。外治之药,亦内治之药,所异者法耳。”意即中医治病,要掌握病因、病机,强调辨证,要根据脏腑的阴阳寒热虚实表里加以分析,然后才给予恰当的治疗。内治法是如此,外治法同样如此。并非仅仅是头痛医头,脚痛医脚,将外治法仅仅看作是局部用药,应当将其与内治法同等看待,外治法同样在用药遣方上要有中医理论和药性理论作指导。应当把外治法与内治法仅仅看作是给药方法与途径不同而已。随着临床技术手段的进步,中医外治的方法与治疗范围都有了一定的进步,如当前临床多用的肿瘤外治法有:局部薄贴法、围敷法、腐蚀法、熏洗法、填塞法、灌肠法、中药离子透入法、超声药物透入法、中药介入疗法、腔内中药注入法、雾化吸入法等,这些方法都是中医外治法与现代技术结合的结果,在临床应用后具有简、便、验、廉的特点,为广大群众所认可,如尤圣勇等在治疗随机分组的50例中晚期肝癌中,发现肝动脉灌注华蟾素+碘化油较单纯化疗栓塞组治疗后,肝功能损害与骨髓抑制均较小,中药华蟾素+栓塞化疗经皮肝动脉灌注治疗肝癌可作为不适合TACE或TAE肝癌患者治疗的一种有效方法。万冬桂等应用穴位离子导入中药复方酊剂(延胡索、乳香、没药、丹参各100g,徐长卿150个g等)治疗癌性疼痛总有效率达84%。沈克平等按照中医辨证施治的原则,运用超声雾化法,通过对4例典型恶性肿瘤患者部分伴随证:呼吸道炎症、脑转移所致的眩晕、因化疗所致咽炎、食管粘液分泌过多所造成吞咽障碍等证具有一定的临床疗效。我科也开展了以中药局部外敷治疗癌性疼痛、胸腹水,中药注射液局部注射、中药注射液介入治疗、汤药灌肠等并取得很好临床效果。但由于种种原因,肿瘤外治法在全国范围内研究较少、进展缓慢,特别在大的中医院中甚至处于停滞不前的状态,或仅限于极少数病种应用,有些特色中医外治方法已经散落民间,甚至处于失传的边缘,因此中医外治法亟待继承、整理、丰富与发展,充实中医治疗学的内容。肿瘤作为一种以局部病变为显著特征的全身疾病,目前主流的治疗方法有手术、放疗、化疗、生物治疗、中医药治疗(口服),但这些方法各有优缺点。外科手术目标明确,预后较好,但因恶性肿瘤发病多属晚期,能适合手术的患者仅为20%左右,加之肿瘤逐渐显现的老龄化趋势,使手术治疗的范围受到很大限制;放疗作为一种创伤较小的治疗手段,靶向性强,在临床应用广泛,但其严重不可逆的副反应、剂量限制,老龄人群的扩大都限制了其应用;化疗是现在临床最常见的治疗手段之一,其静脉给药使之方便使用,但其在杀灭肿瘤的同时,对正常人体组织也打击甚大,靶向性最差,同时也受到剂量、年龄、体质的影响,常常具有不可持续性,与恶性肿瘤需要长期控制不相适应;生物靶向药物具有靶向明确的特点,如果应用恰当可取得良好的临床疗效,但此类药物作用靶点较单一,适应症较窄,加之价格昂贵,目前临床应用不多;中医药口服是肿瘤治疗的重要方法之一,价格便宜,群众基础广泛,但口服汤剂长于全身调理,对局部肿块作用较弱。结合恶性肿瘤的特点,临床治疗所需求的药物或方法应该具备一下特点:1.作用靶点明确2.临床效果确切3.可反复、持续应用4.副作用小或无5.价格便宜,适用人群广泛6.应用方便,适应症广7.辨证用药,治疗个体化。而肿瘤的外治恰恰符合这些特点,首先外治药物通过局部与整体参合辨证获得,具有个体化的优势,其次外治药物常常用于肿瘤局部,具有靶点明确、中药毒副作用小,与一些现代技术结合可明确提高治疗效果,并可反复应用,不会出现耐药等状况出现,第三中医药应用历史长远、有广泛的信任基础并且价格便宜,应用方便。因此肿瘤外治的发展具有广泛的前景。肿瘤外治法近年来的研究是取得一些成果,但与其他学科的发展相比显然处于一种落后的状态,要发展肿瘤外治法首先应该加强对理论文献的挖掘整理,加强理论研究,从深层次揭示外治作用机理,同时加强临床实践进行规范化临床研究,并结合现代多学科的技术发展为我所用,加强剂型研究,通过临床疗效研发特效的外治抗肿瘤药物,推动肿瘤外治的发展。